Odkrywcą substancji kofeinowej jest Friedlieb Ferdinand Runge, niemiecki chemik i farmaceuta, który w 1819 roku jako pierwszy wyizolował kofeinę z ziaren kawy.
W tym samym czasie Pierre-Jean Robiquet, Pierre Joseph Pelletier i Joseph Bienaimé Caventou osiągnęli tę samą izolację we Francji w 1821 roku.
Wzór cząsteczkowy kofeiny ustalili następnie Liebig i Pfaff w 1832 r., natomiast Ludwig Medicus przedstawił strukturę chemiczną kofeiny w 1875 r. Zostało to następnie potwierdzone przez Fischera w 1895 roku i mogło być dalej badane przez lata.
W XX wieku z sukcesem wykazano skuteczność kofeiny i wykorzystano ją do różnych celów.